Ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) στην καθ΄ημέρα κλινική πράξη

Σαμπατάκου Ελένη
Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας – Λοιμωξιολογίας και Υπεύθυνη Μ.Ε.Λ.,
Β΄ Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Ε.Κ.Π.Α., Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ», Αθήνα
Συγχρ. Ιατρ. Ενημ. 2018; 3: 125-128

Τα τελευταία χρόνια το επιστημονικό ενδιαφέρον της φαρμακευτικής επιστήμης για τα προβιοτικά είναι αυξημένο.

Στα πλαίσια της κλινικής έρευνας αρκετά προβιοτικά στελέχη (π.χ Lactobacilli, Bifidobacteria, Streptococci, Clostridia Monascus purpureus κ.α) έχουν μελετηθεί για την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και τις πολύπλευρες δράσεις τους στην αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων. Χαρακτηριστικός αντιπρόσωπος αυτής της κατηγορίας με πολλές και σημαντικές φαρμακολογικές μελέτες είναι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ο οποίος συνεχίζει να προσελκύει ολοένα και περισσότερο το ερευνητικό ενδιαφέρον, χάρη στις φαρμακοκινητικές και θεραπευτικές του ιδιότητες.

Στην παρούσα ανασκόπηση εξετάζεται η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του προβιοτικού παράγοντα Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745).

Τα πειραματικά μοντέλα έχουν καταδείξει ότι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) αποτελεί τεκμηριωμένα μια ασφαλή και αποτελεσματική επιλογή για την πρόληψη και θεραπεία της διάρροιας από αντιβιοτικά, για την οξεία λοιμώδη διάρροια καθώς και για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών. Επίσης ελαττώνει τις ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας του H. pylori ενώ είναι αποτελεσματικό και για τη θεραπεία χρόνιων νόσων, όπως νόσος του Crohn, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, HIV-διάρροια καθώς και για την πρόληψη των υποτροπών της Clostridium difficile διάρροιας. Η συνήθης συνιστώμενη δοσολογία είναι 500mg ημερησίως και η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να κυμαίνεται από 7 ημέρες έως 6 μήνες. Μπορεί να χορηγείται μόνο του ή ως συμπληρωματική θεραπεία, εξαρτώμενη από την ένδειξη της νόσου.

Use of Saccharomyces Boulardii in Clinical Practice

Abstract

Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is a well-known probiotic and has been used in children and adults based on the results of various clinical studies. The use of Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) as a therapeutic probiotic is supported by the mechanism of action, pharmacokinetic properties and efficacy from animal studies and clinical studies in humans. Overall effectiveness is beneficial. S Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) is highly effective in preventing antibiotic diarrhea, acute infectious diarrhea and preventing travelers’ diarrhea. It also reduces the undesirable effects of H. pylori therapy. It is also effective for the treatment of chronic diseases, such as Crohn’s disease, irritable bowel syndrome (IBS), HIV-diarrhea and for the prevention of Clostridium difficile diarrhea relapses. The daily dose is typically> 10⁹/day and the duration of treatment may range from 7 days to 6 months and may be administered alone or as a complementary treatment, depending on the indication of the disease.

Τα προβιοτικά έχουν καταστεί με αυξημένη συχνότητα πολύ δημοφιλή παγκοσμίως και είναι όρος με ελληνική ρίζα που σημαίνει «υπέρ της ζωής, για την ζωή».

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας τα προβιοτικά  είναι  «ζωντανοί μικροοργανισμοί οι οποίοι όταν χορηγούνται σε επαρκείς ποσότητες ωφελούν την υγεία του ξενιστή».  Περιλαμβάνουν, βακτήρια ή  ζυμομύκητες και ονομάζονται «καλοί» μικροοργανισμοί επειδή ωφελούν τον οργανισμό και μάλιστα το πεπτικό σύστημα.

Εκλογή του Κατάλληλου Προβιοτικού

Η αύξηση της διαθεσιμότητας και του εύρους των προβιοτικών φαρμάκων και συμπληρωμάτων διατροφής αποτελεί μια θετική εξέλιξη για την φροντίδα των ασθενών, εφόσον βεβαια τηρούνται τα εθνικά και διεθνή πρότυπα ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Για τα προβιοτικά φάρμακα, όπως και για όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα, η επιστημονικά ελεγμένη ποιότητα και ασφάλεια αποτελούν θεμελιώδη αρχή, ακολουθώντας αυστηρούς κανονισμούς και ελέγχους. Δεδομένης της μεγάλης διαθεσιμότητας σε προβιοτικά σκευάσματα, για την επιλογή του κατάλληλου προβιοτικού προτιμούνται σκευάσματα που συμμορφώνονται με τα διεθνή πρότυπα ποιότητας και τις ορθές πρακτικές παραγωγής. Έτσι αξιολογούνται η μοριακή ταυτότητα, ο  βαθμός καθαρότητας, η χημική σταθερότητα του προϊόντος, καθώς επίσης η μέθοδος παραγωγής και οι υφιστάμενοι ποιοτικοί έλεγχοι, καθώς η αποτελεσματικότητα του προβιοτικού έχει βρεθεί ότι είναι ανάλογη της ειδικότητας του στελέχους και της ειδικότητας της νόσου⁶.

Σταθερότητα: Ανάλογα με τη διατιθέμενη μορφή ποικίλλει και η σταθερότητα του προβιοτικού. Τα προβιοτικά μπορεί να είναι διαθέσιμα σε λυοφιλική μορφή και heat-dried μορφές οι οποίες περιέχονται σε διάφορες τροφές. Ο  Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) διατίθεται σε κάψουλες σε λυοφιλική μορφή.

Απλούν στέλεχος ή μείγμα προβιοτικών: Σε όλες τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) χρησιμοποιήθηκε ένα συγκεκριμένο στέλεχος. Αν και μείγματα προβιοτικών, τα οποία μπορεί να περιέχουν S. boulardii διατίθενται στο εμπόριο, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που να δείχνουν ότι αυτά τα μείγματα είναι ανώτερα των μορφών που περιέχουν ένα μοναδικό στέλεχος. Ένας άλλος πιθανός περιορισμός για τα μείγματα των προβιοτικών είναι ο ανταγωνισμός μεταξύ των διαφορετικών στελεχών των προβιοτικών και οι αντίθετοι μηχανισμοί δράσης οι οποίοι τείνουν να ελαττώνουν τις θεραπευτικές απαντήσεις των στελεχών των προβιοτικών⁷.

Μηχανισμός δράσης: Ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) έχει αρκετούς διαφορετικούς τύπους μηχανισμών δράσης οι οποίοι μπορεί να ταξινομηθούν σε τρείς κύριες κατηγορίες: Δράση επί του εντερικού αυλού, τροφική δράση και αντιφλεγμονώδη επίδραση επί των βλεννογόνων^8,9. Εντός του εντερικού αυλού, ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) μπορεί να παρεμβαίνει με τις εντερικές τοξίνες, διατηρεί την κυτταρική φυσιολογία, συγκρούεται με την συγκόλληση των παθογόνων, αλληλεπιδρά με την μικροβιολογική μικροχλωρίδα και βοηθά στην αποκατάσταση των επιπέδων λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου. Ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745)  επίσης μπορεί να δράσει ως ανοσολογικός ρυθμιστής, αμφότερα εντός του αυλού και συστηματικά⁴.

Η φαρμακοδυναμική της ζώσας προβιοτικής ζύμης Saccharomyces boulardii (CNCM I-745), έχει τεκμηριωθεί μέσα από διάφορα πειραματικά μοντέλα in vitro και in vivo, μέσα από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στα ζώα και στον άνθρωπο, μέσω των οποίων καταδείχτηκε πως έχει τις παρακάτω δράσεις:

– αντιφλεγμονώδεις (εντεροαιμορραγικό E. Coli),

– αντιμικροβιακές (εντεροαιμορραγικό E. Coli, C. difficile, S. typhimurium, Yersinia  Enterocolitica, C. albicans, C. krusei, C. pseudotropicalis)

– ενζυμικές (δισακχαριδάσες, αμινοπεπτιδάση της λευκίνης, σπερμίνη, σπερμιδίνη),

– μεταβολικές,

– έναντι των τοξινών (τοξίνη Α του C. diff., τοξίνη της χολέρας),

– και ανοσοενισχυτικές (εκκριτική ανοσοσφαιρίνη Α -IgA- και άλλες ανοσοσφαιρίνες)

οι οποίες αποβαίνουν σε όφελος του οργανισμού όταν ο Saccharomyces boulardii CNCM I-745 χρησιμοποιείται στη θεραπεία της διάρροιας ποικίλης αιτιολογίας (μολυσματική-ιογενής, βακτηριακής ή μη αιτιολογίας) στον άνθρωπο.

Ιδιότητες του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745): Για να είναι αποτελεσματικό ένα προβιοτικό πρέπει να επιβιώνει κατά την διέλευση στο όργανο-στόχο, πλέον συχνά στο κόλον. Οι μικροοργανισμοί είναι αναγκαίο να επιβιώνουν στην θερμοκρασία σώματος (37^oC), να είναι ανθεκτικοί στα υγρά του στομάχου και χολικά οξέα και να υπάρχουν στο ανταγωνιστικό περιβάλλον του εντερικού σωλήνα. Αυτές τις ικανότητες έχει βρεθεί ότι διαθέτουν τα προβιοτικά στελέχη του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745). Αν και η ιδεώδης θερμοκρασία για τα περισσότερα στελέχη του Saccharomyces κυμαίνεται μεταξύ 22-30^oC, ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) επιβιώνει στους 37^oC, παρέχοντας ένα μοναδικό πλεονέκτημα δράσεως⁴.

Φαρμακοκινητική του S. boulardii: O Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) όταν χορηγείται από του στόματος επιτυγχάνει σταθερές συγκεντρώσεις εντός τριών ημερών και αποβάλλεται εντός 3-5 ημερών μετά την διακοπή¹⁰.

Κλινικές Εφαρμογές

Τα προβιοτικά με Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) έχουν χρησιμοποιηθεί σε σημαντικό αριθμό οξέων και χρόνιων καταστάσεων.

1. Οξεία λοιμώδης διάρροια στα παιδιά: Η οξεία λοιμώδης διάρροια είναι συχνή κατάσταση στα παιδιά. Σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετά-ανάλυση που περιλάμβανε 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αναλύθηκε η χρήση του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) σε παιδιά με οξεία λοιμώδη διάρροια¹¹.  Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-αναλύσεως (651 παιδιά με Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) και 655 ομάδα ελέγχου) έδειξαν ότι το προβιοτικό με Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ελάττωσε την διάρκεια της διάρροιας κατά περίπου 24 ώρες. Επίσης, ελάττωσε την διάρκεια της νοσηλείας περίπου κατά 20 ώρες. Βάσει των αποτελεσμάτων εννέα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών με 1.128 παιδιά, το Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ελάττωσε σημαντικά (48%) τον κίνδυνο της διάρροιας την τρίτη ημέρα. Ο μέσος αριθμός των κοπράνων άρχισε να ελαττώνεται τη δεύτερη ημέρα και σημαντική ελάττωση του αριθμού των κοπράνων αναφέρθηκε την 3^η και 4^η ημέρα. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, υπήρξε ισχυρή ένδειξη ότι αυτό το προβιοτικό είχε σημαντικό κλινικό όφελος, οποιαδήποτε αιτίας (ιογενής, βακτηριακή, πρωτοζωική) γαστρεντερίτιδας στα αναπτυσσόμενα κράτη. Το Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) είναι ασφαλές στα παιδιά με οξεία διάρροια και δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις μελέτες.
2. Οξεία λοιμώδης διάρροια στους ενήλικες: Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που χρησιμοποιήθηκε ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) βρέθηκε ότι αυτό το προβιοτικό μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της οξείας διάρροιας οφειλόμενης σε διάφορες αιτίες^12,13. Ατυχώς, επειδή ο αριθμός των μελετών είναι μικρός σε αυτή την κατηγορία της διάρροιας και οι αιτιολογίες διαφορετικές στις δύο μελέτες, τα συμπεράσματα είναι περιορισμένα.
3. Διάρροια από αντιβιοτικά: Στον γενικό πληθυσμό, η συχνότητα της διάρροιας από αντιβιοτικά κυμαίνεται από 5% έως 62% (11-40% στα παιδιά) μεταξύ της ενάρξεως της θεραπείας και πλέον των 2 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας¹⁴. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται σημαντικός αριθμός μελετών που αφορούν την επίδραση του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) σε ασθενείς με διάρροια από αντιβιοτικά στο επίπεδο της πρόληψης. Στα παιδιά, η χορήγηση του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, βρέθηκε ότι ελαττώνει τον κίνδυνο της διάρροιας από αντιβιοτικά, η οποία προκαλείται είτε από το C. difficile ή από άγνωστη αιτιολογία συγκριτικά με placebo^14,15.  Στους ενήλικες, ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) έδειξε σημαντική αποτελεσματικότητα για την πρόληψη της διάρροιας από αντιβιοτικά⁴. Οι McFarland και συνεργάτες βρήκαν ότι σημαντικά λιγότεροι ασθενείς ανέπτυξαν διάρροια από βήτα-λακταμικά αντιβιοτικά συν Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) . Ο Surawicz και συνεργάτες¹⁷ εντόπισαν ότι μόνο 9,5% των ασθενών που έλαβαν  Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745)  (κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 2 επιπλέον εβδομάδες) ανέπτυξαν διάρροια συγκριτικά με 21,8% των ασθενών με placebo.  Τα προβιοτικά μπορεί επίσης να αποτελούν παρεπόμενη θεραπεία για C. difficile διάρροια. Η συχνότητα υποτροπής της C. difficile λοίμωξης ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) και μεγαλύτερη επίδραση βρέθηκε στις υποτροπιάζουσες C. difficile λοιμώξεις¹⁸. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα C. difficile νόσο, παρατηρήθηκε ότι ελαττώθηκε σημαντικά η συχνότητα υποτροπής της νόσου και καθορίστηκε πλήρως η C. difficile τοξίνη από το κόλον σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση βανκομυκίνης και Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ¹⁴.
4. HIV-σχετιζόμενη διάρροια: Η HIV λοίμωξη προκαλεί συχνή διάρροια. Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι στο 61% των HIV-μολυνθέντων ασθενών, η χορήγηση Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) εξάλειψε τη διάρροια συγκριτικά με μόνο 12% στην ομάδα ελέγχου, ενώ ουδείς ασθενής ανέπτυξε μυκηταιμία¹⁹.
5. Helicobacter pylori: Η προσθήκη Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) στην καθιερωμένη θεραπεία έδειξε αυξημένη συχνότητα εκρίζωσής του H. Pylori και σαφή ελάττωση της ανεπιθύμητης επίδρασης που σχετίζεται με τη θεραπεία εκριζώσεως²⁰.
6. Διάρροια των ταξιδιωτών: Οι McFarland και συν σε μετα-ανάλυση 12 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών με διάφορα προβιοτικά (συμπεριλαμβανομένου του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) ) όσον αφορά την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, βρήκε σημαντική ελάττωση του κινδύνου της νόσου⁴. Οι Kollaritsch και συνεργάτες²¹ βρήκαν ελάττωση της συχνότητας της διάρροιας των ταξιδιωτών στους ταξιδιώτες που έλαβαν Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) (1g ημερησίως) συγκριτικά με placebo (29% έναντι 39%). Η αποτελεσματικότητα των προβιοτικών στην πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών σχετίζεται με το στέλεχος, τη δόση, τον προορισμό και την διάρκεια του ταξιδιού.
7. Νόσος του Crohn και Ελκώδης Κολίτις: Σε ασθενείς με νόσο του Crohn έχει βρεθεί ότι η προσθήκη του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) στην καθιερωμένη θεραπεία προκαλεί σημαντική βελτίωση συγκριτικά με placebo²². Η επίδραση του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα έχει εξεταστεί σε μια μελέτη με Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) 250mg τρείς φορές ημερησίως για 1 μήνα προστιθέμενη στην καθιερωμένη θεραπεία συντήρησης και βρέθηκε ότι κλινικά και ενδοσκοπικά προκαλεί βελτίωση²³.
8. Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου: Η χορήγηση του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου προκάλεσε σημαντική ελάττωση των ημερησίων κενώσεων κοπράνων και βελτίωσε τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο. Γενικότερα, ο  Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) έχει δυνητική επίδραση επί της συνολικής βελτίωσης της ποιότητας ζωής και κοιλιακής δυσφορίας, βλέννης στα κόπρανα και διέλευσης αερίων προκαλώντας σημαντική βελτίωση²⁴. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης του Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου είναι η αποκατάσταση της εντερικής μικροβιωτίας

Ασφάλεια του S. boulardii (CNCM Ι-745): Ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) είναι γενικότερα ασφαλής και γίνεται καλώς ανεκτός από τους ασθενείς. Σπανιότερα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυκηταιμίας, οι περισσότερες των οποίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρές συνυπάρχουσες καταστάσεις και οι οποίοι είχαν κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες.

Συμπέρασμα

Ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) αποτελεί ένα από τα πλέον καλώς γνωστά και μελετηθέντα προβιοτικά στελέχη με δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα σε διάφορες κλινικές καταστάσεις. Ο Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) βρέθηκε ότι είναι ασφαλής και ελαττώνει τη διάρκεια της διάρροιας και νοσηλείας κατά 1 περίπου ημέρα. Λαμβάνοντας υπόψιν την υψηλή νοσηρότητα της λοιμώδους διάρροιας, η ελάττωση της διάρροιας κατά 24 ώρες έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση του κόστους νοσηλείας και απώλειας ημερών εργασίας. Ο  Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) συνιστάται ως προβιοτικό για την πρόληψη και θεραπεία της διάρροιας από αντιβιοτικά. Επίσης, τα πειραματικά μοντέλα έχουν καταδείξει ότι ο προβιοτικός παράγοντας Saccharomyces boulardii (CNCM Ι-745) αποτελεί αποτελεσματική επιλογή για την πρόληψη της διάρροιας των ταξιδιωτών, στη θεραπεία της νόσου του Crohn, της ελκώδους κολίτιδας και στο σύνδρομο του ευερέθιστου εντέρου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Hoffman FA, Heimbach JT, Sanders ME, Hibberd PL. Executive summary: scientific and regulatory challenges of development of probiotics as foods and drugs. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46 Suppl 2: S53-7.
2. Hill C, Guarner F, Reid G. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug; 11(8): 506-14.
3. Guarner F, Sanders ME, Eliakim r, ET AL. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organization Global Guidelines. February 2017.
4. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 2202-2222.
5. Dinleyici EC, Kara A, Ozen M, Vanden Plas Y. Saccharomyces boulardii CNCM I 745 in different clinical conditions. Expert Opin Biol Thes 2014; 14: 1-14.
6. McFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. J Clin Gastroenterol 2009; 15: 274-280.
7. Myllyluoma E, Ahonen AM, Korpela R, et al. Effects of multispecies probiotic combination on helicobacter pylori infection in vitro. Clin Vaccine Immunol 2018; 15: 1472-1482.
8. Pothoulakis C. Review article: Anti-inflammatory mechanisms of action of Saccharomyces boulardii i. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 826-833.
9. Ng SC, Hart AL, Kamm MA, et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 300-310.
10. Graff S, Chaumeil JC, Boy P, Lai-Kuen R, Charrueau C. In- fluence of pH conditions on the viability of Saccharomyces boulardi yeast. J Gen Appl Microbiol 2008; 54: 221-227.
11. Delayed EC, Ereny, Ozen M, et al. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious disease. Expert Opin Biol Ther 2012; 12: 395-410.
12. Hachter W, Chare D, Hagenhoff G. Saccharomyces boulardii in acute diarrhea: efficacy and tolerability. Munch Med Wschr 1990; 132: 188-192.
13. Mansour-Ghanaei F, Dehbashi N, Yazdanparast K, Shafaghi A. Efficacy of saccharomyces boulardii i with antibiotics in acute amoebiasis. World J Gastroenterol 2003; 9: 1832-1833.
14. Turck D, Bernet JP, Marx J, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Jul; 37: 22-26.
15. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment. Future Microbiol. 2008 Oct; 3: 563-578.
16. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol. 1995; 90: 439–448.
17. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii : a prospective study. Gastroenterology. 1989 Apr; 96: 981-988.
18. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. 1994 Jun 22-29; 271: 1913-8.
19. Saint Marc T, Rosello-Prats L, Touraine JL. Efficacité’ de Saccharomyces boulardii chans le traitement des diaryhe’ es du SIDA. Ann Med Inte (Paris) 1991; 142: 64-65.
20. Vandenplas Y, Bruner O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediats 2009; 168: 253-265.
21. Kollaritsch H, Holst H, Grobara P, et al. Prevention of traveler’s diarrhea with saccharomyces boulardii. Results of a placebo controlled aculed-blind study. Fortschr Med 193; 111: 152-156.
22. Rolfe VE, Fortum PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Prebiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006 (4): CD 604826.
23. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. A pilot trial of Saccharomyces boulardii and ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 697-698.

Για εκδήλωση ενδιαφέροντος παρακαλούμε συμπληρώστε την παρακάτω φόρμα: